Brustkrebs Arten und Prognosefaktoren

Die wichtigste Frage, die sich an die Diagnose Mammakarzinom anschließt, lautet: Um was für ein Mammakarzinom handelt es sich und wie sind die Heilungschancen? Es gibt eher harmlose sowie gefährliche Brustkrebsformen. Letztere müssen intensiver behandelt werden, um gute Heilungschancen zu erreichen. Die Einschätzung der Prognose und Planung einer maßgeschneiderten Behandlung erfolgt anhand der Beschreibung folgender Charakteristika, sogenannter klassischer Prognosefaktoren:

• Tumorausdehnung nach Tumorgröße, Lymphknotenstatus und Bildung möglicher Tochtergeschwülste in anderen Organen (Fernmetastasierung) mit Stadieneinteilung durch TNM-Klassifikation
• Feingeweblicher Typ des Tumors
• Molekularbiologie (Tumorbiologie) mit Differenzierungsgrad (G), Zellteilungsrate (Ki-67) sowie Beschreibung von Hormonrezeptorstatus (ER, PR) und Wachstumsrezeptorstatus (HER2) für eine zielgerichtete Therapie. Sie ermöglicht die Einteilung in molekulare Subgruppen.
• Weitere Prognosefaktoren: Tumorzellnachweis in Blut- und Lymphgefäßen (V1, L1), Resektionsstatus (R) Die R0-Resektion mit ausreichendem Sicherheitsabstand sollte grundsätzliches Ziel sein, eventuell muss eine Nachresektion erfolgen.

Die Mehrzahl der Mammakarzinome werden in einem frühen Stadium entdeckt und haben eine günstige Tumorbiologie, so dass sie mit einer Antihormontherapie ausreichend behandelt sind und keine zusätzliche Chemotherapie benötigen.

Der Trend geht zur individuellen Risikoabschätzung anhand der genauen Kenntnisse der Tumorbiologie mit Einteilung in molekulare Subgruppen, ggf. ergänzt durch molekulargenetische Untersuchungen (Genexpressionsprofile).

Übersicht Stadieneinteilung (TNM-Klassifikation)

Die TNM-Klassifikation gibt Auskunft über die Größe und Ausbreitung, d.h. das Stadium einer Tumorerkrankung. T steht dabei für Tumorgröße, N für Lymphknotenstatus (englisch Node) und M für Fernmetastasen.
Anmerkung:
Auf eine Untersuchung auf Fernmetastasen durch sogenannte Staginguntersuchungen kann in der Niedrig-Risiko-Situation verzichtet werden.

Die der TNM-Klassifikation vorangestellten kleinen Buchstaben p, c oder y haben folgende Bedeutung:

• p = vom Pathologen am Gewebe beurteilt,
• c = klinisch beurteilt durch Tasten und Bildgebung,
• y = nach Vorbehandlung mit Chemotherapie und / oder Strahlentherapie vom Pathologen am Gewebe beurteilt.

Tabellarische Stadieneinteilung

Feingeweblicher Typ des Tumors

Durch die histologische bzw. feingewebliche mikroskopische Untersuchung des Pathologen wird der Brustkrebstyp im Allgemeinen beschrieben. Man unterscheidet dabei zwischen den „nichtinvasiven“ Brustkrebsvorstufen und den invasiven Karzinomen.

1. Nichtinvasive Karzinome (In-situ-Karzinome)

Bei dieser Brustkrebsvorstufe sind die Krebszellen auf ihren Ursprungsort begrenzt und noch nicht in das umliegende Gewebe vorgedrungen (nichtinvasiv). Diese Karzinome streuen nicht und haben eine exzellente Prognose. In Abhängigkeit vom Ursprungsort unterscheidet man zwei Typen:

• Ductales Carcinoma in situ (= DCIS): Die Krebszellen sind auf die Milchgänge (ductus) begrenzt.
• Lobuläre intraepitheliale Neoplasie (= LIN): Tumorzellen in den Brustdrüsenläppchen.

2. Invasive Karzinome

Beim „invasiven Karzinom“ wachsen die entarteten Zellen in das benachbarte Gewebe ein. Dabei besteht die Gefahr einer möglichen Streuung über Lymphgefäße und Blutgefäße, was letztlich zu Tochtergeschwülsten (Fernmetastasen) führen kann. Daher betrifft die Erkrankung v. a. mit zunehmendem Tumorstadium den gesamten Organismus und wird als systemische Erkrankung eingeordnet und behandelt. Man unterscheidet:

• Invasives duktales Karzinom
  Das invasive, duktale Karzinom (IDC) macht rund 70 % bis 80 % aller Mamakarzinome aus und entwickelt sich aus den Zellen der Milchgänge. Es ist überwiegend mit einer guten Darstellbarkeit in der Mammografie und Ultraschall sowie einer Knotenbildung verbunden.
• Invasives lobuläres Karzinom
  Das invasive lobuläre Karzinom betrifft rund 10 bis 15% der Brustkrebsarten. Es geht von den Drüsenläppchen aus, von denen es kaum zu unterscheiden und damit häufig nicht zu tasten und auch mammographisch und sonografisch schwerer zu erkennen ist. Es kann an mehreren entfernt liegenden Stellen der Brust auftreten (multifokales oder multizentrisches Wachstumsmuster). Eine Kernspintomographie bietet eine höhere Trefferquote.
• Muzinöses, tubuläres und papilläres Karzinom
  Diese selteneren, von der inneren Zellschicht des Milchgangsystems ausgehenden Krebsarten haben in der Regel eine günstige Prognose.
• inflammatorisches Karzinom
  Das inflammatorische Karzinom geht mit entzündlichen Rötungen und Schwellungen oder Überwärmung der Brust einher, hervorgerufen durch einen ausgedehnten Befall der hautnahen Lymphbahnen durch Tumorzellen. Der Lymphstau der Haut erscheint wie eine Orangenhaut. Diese aggressive Form des Brustkrebses kann mit Entzündungen der Brust verwechselt werden.
• Paget-Karzinom (Morbus Paget)
  Beim Paget-Karzinom liegt ein Befall der Milchgänge um die Brustwarze vor. Er tritt überwiegend in Verbindung mit einem DCIS(nichtinvasives Karzinom) oder einem invasiven duktalen Karzinom auf. Dabei ist der Tumor in die Brustwarze eingewachsen oder hat sich daraus entwickelt. Klinisch zeigt sich meist eine vermeintliche harmlose schuppende Rötung (Ekzem) und Jucken.  Deshalb sollten bei Hautveränderungen im Bereich der Brustwarze und Warzenhof immer eine Biopsie erfolgen.

Prognosefaktoren Tumorbiologie

Neben der feingeweblichen Typisierung und der Stadieneinteilung ist zur Prognose- und Risikoabschätzung sowie zur zielgerichteten Therapieplanung die Tumorbiologie ausschlaggebend. Molekularbiologische Standardmerkmale sind Ausreifungsgrad (Grading, G1-3) und Zellteilungsrate (Ki-67) sowie Hormonrezeptorstatus (ER und PR) und Wachstumsrezeptorstatus (Her2) für die Frage einer zielgerichteten Therapie. All diese Eigenschaften lassen sich an der Stanzbiopsie bestimmen. Anhand dieser Merkmale lässt sich jeder Tumor in molekulare Subtypen mit unterschiedlicher Aggressivität bzw. Rückfall- und Metastasierungsrisiko einordnen. Dies ermöglicht eine gezielte, auf ihn zugeschnittene Therapie.

Prognosefaktor Grading (Ausreifungsgrad – Aggressivität)

Das biologische Verhalten eines Tumors hängt u.a. davon ab, wie viele Gemeinsamkeiten die Tumorzellen noch mit normalen, ausgereiften Zellen haben. Durch Betrachtung des Gewebes unter dem Mikroskop beurteilt der Pathologe diesen so genannten Ausreifungsgrad (Grading G1-3), an dem die Notwendigkeit einer Chemotherapie mitentschieden wird.

G1-Tumore sind gut differenziert und haben eine gute Prognose,

G3-Tumore eine schlechte Differenzierung und Prognose und bedürfen meist einer aggressiveren Therapie.

Bei G2-Tumoren muss die Frage der Chemotherapie meist anhand weiterer Prognosefaktoren geklärt werden.

Prognosefaktor ZellteilungsrateKi-67 (Proliferationsaktivität)

Durch den Marker Ki-67 wird die Wachstumsgeschwindigkeit, d.h. die Zellteilungsrate des Tumorgewebes als wichtiger Prognosefaktor beschrieben. Je höher die in Prozent angegebene Zellteilungsrate ist, desto aggressiver ist der Tumor.  Sind 10 % oder weniger eines Tumors Ki-67 positiv, liegt ein niedriges Risiko vor, bei mehr als 25 % besteht ein hohes Risiko.

Prognosefaktor-  Hormonrezeptorstatus (Östrogen- und Progesteron-Rezeptor / ER und PR), Zielmolekül für zielgerichtete antihormonelle Therapie

Etwa 75 % der Mammakarzinome sind Hormonrezeptor-positiv. Das heißt, die Tumorzellen besitzen Andock-Stationen für die weiblichen Geschlechtshormone Östrogen und Progesteron, welche die Tumorzellen zum Wachstum anregen. Diese Hormonempfindlichkeit wird durch die Angabe ER+ (Östrogenrezeptor-positiv) und/oder PR+ (Progesteronrezeptorpositiv) ausgedrückt.

Beim hormonempfindlichen / hormonsensitiven Brustkrebs lässt sich das Wachstum der Krebszellen gezielt durch eine Anti-Hormontherapie (endokrine Therapie) blockieren.

Prognosefaktor – HER2-Status (Zielemolekül für zielgerichtete Antikörper-Therapie)

HER2-Rezeptoren sind Bindungsstellen für sogenannte Wachstumsfaktoren, die an Krebszellen andocken und sie zur Zellteilung anregen. Hat eine Zelle viele solcher Rezeptoren, teilt sie sich stark, d.h. der Tumor wächst sehr aggressiv. Etwa 15-20 Prozent der Mammakarzinome sind HER2-positiv (immunhistochemisch 3+ oder FISH- bzw. CISH positiv).

Bei HER2-positiven Tumoren können diese Wachstumsrezeptoren durch neue zielgerichtete Therapien (Antikörpertherapie, z.B. Trastuzumab und Pertuzumab) gezielt blockiert und die Heilungschancen deutlich verbessert werden.

Molekulare Subtypen

Luminal A-Typ:
hoch hormonsensibel, niedrige Zellteilungsrate. Günstige Prognose, Antihormontherapie bei fehlenden Risikofaktoren ausreichend.

Luminal B-Typ:
hormonsensibel, hohe Zellteilungsrate: Antihormontherapie +/- Chemotherapie   

Her2-Typ:
Her2 positiv. Hochrisikotyp*; Chemotherapie und Antikörpertherapie indiziert.

Triple negativ oder Basal-Zell-Typ:
nicht hormonsensibel, Her2 negativ. Hochrisikotyp*. Chemotherapie indiziert.

*  Hochrisikotyp bedeutet, dass die entsprechenden Subtypen unbehandelt  eine schlechtere Prognose aufweisen. Unter entsprechender Therapie wie Chemotherapie und / oder Antikörpertherapie lassen sich die Heilungschancen jedoch deutlich verbessern.

Genexpressionsprofile

In Ergänzung zu den klassischen Prognosefaktoren stehen heute  molekulargenetische Untersuchungen durch Genexpressionsprofile zur individuellen Risikobewertung hormonsensibler, HER2-negativer Tumore (Luminal -Typ) zur Verfügung, wenn die klassischen Prognosefaktoren keine Therapieentscheidung zur Frage einer Chemotherapie zulassen. Bei Frauen mit molekulargenetisch geringem Rückfallrisiko kann auf eine Chemotherapie verzichtet werden. Derzeit zur Verfügung stehende Testverfahren: Oncotype DX™, Endopredict™, Prosigna™, Mammaprint™.

Auf Grund des ständigen Wissenszuwachses in diagnostischer als auch therapeutischer Sicht ist zu erwarten, dass die Liste der hier aufgeführten Tumormerkmale mit Nachweis neuer Zielstrukturen (Zielmoleküle/Biomarker) und zielgerichteter medikamentöser Therapien weiter wachsen wird.